Les dispositifs à l’échelle nanométrique sont cent à dix mille fois plus petits que les cellules humaines. Leur taille est semblable à celle des grosses molécules biologiques (” biomolécules “) comme les enzymes et les récepteurs. Par exemple, l’hémoglobine, la molécule qui transporte l’oxygène dans les globules rouges, mesure environ 5 nanomètres de diamètre. Les dispositifs à l’échelle nanométrique de moins de 50 nanomètres peuvent facilement pénétrer dans la plupart des cellules, tandis que ceux de moins de 20 nanomètres peuvent se déplacer hors des vaisseaux sanguins lorsqu’ils circulent dans le corps. En raison de leur petite taille, les dispositifs nanométriques peuvent facilement interagir avec les biomolécules à la surface et à l’intérieur des cellules. En ayant accès à tant de régions du corps, ils ont le potentiel de détecter la maladie et d’administrer des traitements d’une manière inimaginable jusqu’à maintenant.

Les processus biologiques, y compris ceux qui sont nécessaires à la vie et ceux qui mènent au cancer, se produisent à l’échelle nanométrique. Ainsi, en fait, nous sommes composés d’une multitude de nanomachines biologiques. La nanotechnologie permet aux chercheurs d’étudier et de manipuler les macromolécules en temps réel et aux premiers stades de la progression du cancer. La nanotechnologie peut permettre la détection rapide et sensible de molécules liées au cancer, ce qui permet aux scientifiques de détecter les changements moléculaires même lorsqu’ils ne se produisent que dans un faible pourcentage de cellules. La nanotechnologie a également le potentiel de générer des agents thérapeutiques entièrement nouveaux et très efficaces.

En fin de compte et de façon unique, l’utilisation de matériaux à l’échelle nanométrique pour le traitement du cancer se résume à sa capacité d’être facilement fonctionnalisé et facile à régler ; à sa capacité de fournir et/ou d’agir comme agent thérapeutique, diagnostique ou les deux ; et à sa capacité de s’accumuler passivement au site tumoral, d’être activement ciblée sur les cellules cancéreuses et d’être fournie à travers des barrières biologiques traditionnelles du corps, comme le tissu stromal dense du pancréas ou la barrière sang-cerveau qui règle fortement la délivrance des biomolécules au système nerveux central, ou de notre part.

Accumulation tumorale passive

Une administration efficace d’un médicament anticancéreux devrait permettre une forte accumulation dans la tumeur et épargner les tissus sains environnants. La localisation passive de nombreux médicaments et vecteurs médicamenteux en raison de leur extravasation par fuite vasculaire (appelée effet de perméabilité et de rétention améliorées[EPR]) fonctionne très bien pour les tumeurs. Comme la masse tumorale augmente rapidement, un réseau de vaisseaux sanguins doit se développer rapidement pour répondre aux besoins en oxygène et en nutriments des cellules tumorales. Cette génération de vaisseaux anormaux et mal régulés (c.-à-d. l’angiogenèse) se traduit par des parois de vaisseaux ayant de grands pores (40 nm à 1 um) ; ces vaisseaux qui fuient permettent aux nanoparticules relativement grandes de s’extravertir en masses tumorales. Comme la masse tumorale à croissance rapide ne possède pas de système lymphatique fonctionnel, la clairance de ces nanoparticules est limitée et augmente encore l’accumulation. Grâce à l’effet EPR, les nanoparticules de plus de 8 nm (entre 8 et 100 nm) peuvent cibler passivement les tumeurs en passant librement à travers de larges pores et atteindre une accumulation intratumorale plus importante. La majorité des nanomédicaments actuels pour le traitement des tumeurs solides reposent sur l’effet EPR pour assurer une forte accumulation de médicaments et améliorer ainsi l’efficacité du traitement. Sans cibler les types de cellules exprimant un ligand de ciblage intéressant, ce système d’administration de médicaments est appelé ciblage passif.

Avant d’atteindre la proximité du site tumoral pour que l’effet de la RPE se produise, le ciblage passif exige que le système d’administration du médicament soit à longue circulation pour permettre un niveau suffisant de médicament dans la zone cible. Pour concevoir des nanomédicaments qui peuvent rester plus longtemps dans le sang, on peut “masquer” ces nanomédicaments en modifiant la surface avec des polymères solubles dans l’eau comme le polyéthylène glycol (PEG) ; le PEG est souvent utilisé pour rendre les nanoparticules insolubles dans l’eau hydrosolubles dans plusieurs laboratoires de recherche pré-cliniques. La doxorubicine liposomale enrobée de PEG (Doxil) est utilisée cliniquement pour le traitement du cancer du sein en tirant parti de l’accumulation tumorale passive. Comme le système de surveillance in vivo des macromolécules (c.-à-d. les récepteurs piégeurs du système réticuloendothélial, RES) aurait montré une absorption plus rapide des nanoparticules chargées négativement, les nanomédicaments ayant une charge neutre ou positive auraient une demi-vie plasmatique plus longue.

L’utilisation de l’effet EPR pour l’administration passive de médicaments ciblant les tumeurs n’est pas sans problèmes. Bien que l’effet EPR soit un phénomène unique dans les tumeurs solides, la région centrale de la masse tumorale métastatique ou plus grande ne présente pas d’effet EPR, conséquence d’une condition hypoxique extrême. Pour cette raison, il existe des méthodes utilisées dans les cliniques pour améliorer artificiellement l’effet EPR : perfusion lente d’angiotensine II pour augmenter la tension artérielle systolique, application topique d’agents libérant du NO pour élargir la thérapie sanguine et photodynamique ou perméabilisation vasculaire par hyperthermie des tumeurs solides.

L’accumulation passive par effet EPR est le système d’administration de médicaments le plus acceptable pour le traitement des tumeurs solides. Cependant, la taille ou le poids moléculaire des nanoparticules n’est pas le seul déterminant de l’effet EPR, d’autres facteurs tels que la charge de surface, la biocompatibilité et le système de surveillance in vivo des macromolécules ne doivent pas être ignorés dans la conception de la nanomédecine pour une accumulation tumorale passive efficace.

Ciblage actif des tumeurs

L’effet EPR, qui sert de nanoparticules, est responsable de l’accumulation de particules dans la région tumorale. Cependant, la RPE ne favorise pas l’assimilation des nanoparticules dans les cellules ; pourtant, l’internalisation des nanoparticules/cellules médicamenteuses est nécessaire pour certaines des modalités de traitement qui reposent sur l’activation du médicament dans le noyau cellulaire ou le cytosol (1). De même, l’administration d’acides nucléiques (ADN, siRNA, miRNA) dans les thérapies génétiques nécessite que ces molécules s’échappent de l’endosome pour atteindre les compartiments subcellulaires désirés. De plus, l’EPR est hétérogène et sa force varie selon les tumeurs et/ou les patients. Pour ces raisons, le ciblage actif est considéré comme une caractéristique essentielle de la prochaine génération de nanoparticules thérapeutiques. Elle permettra de mettre en œuvre certaines modalités de thérapies non réalisables avec la RPE et d’améliorer l’efficacité des traitements qui peuvent être réalisés à l’aide de la RPE, mais avec un effet moins que satisfaisant. Le ciblage actif des nanoparticules sur les cellules tumorales, le microenvironnement ou la vascularisation, ainsi que l’administration dirigée vers les compartiments intracellulaires, peuvent être obtenus par modification de la surface des nanoparticules avec de petites molécules, anticorps, affibodies, peptides ou aptamères.

Le ciblage passif (effet EPR) est le processus d’extravasation des nanoparticules de la circulation à travers le système vasculaire qui fuit vers la région tumorale. Les molécules médicamenteuses transportées par les nanoparticules sont libérées dans la matrice extracellulaire et diffusent dans le tissu tumoral. Les particules portent des ligands de surface pour faciliter le ciblage actif des particules vers les récepteurs présents sur la cellule ou le tissu cible. Le ciblage actif devrait améliorer l’accumulation de nanoparticules/médicaments dans la tumeur et favoriser leur absorption cellulaire prospective par l’endocytose à médiation réceptrice. Les particules, qui sont conçues pour le ciblage vasculaire, incorporent des ligands qui se lient aux récepteurs de surface des cellules endothéliales. Le ciblage vasculaire devrait fournir une stratégie synergique utilisant à la fois le ciblage du tissu vasculaire et des cellules dans le tissu malade.

La plupart des stratégies basées sur la nanotechnologie dont l’utilisation clinique est approuvée ou qui font l’objet d’essais cliniques avancés reposent sur l’effet EPR. On s’attend à ce que les nanothérapies de la prochaine génération utilisent le ciblage pour permettre et améliorer l’absorption intracellulaire, le trafic intracellulaire et la pénétration des barrières physiologiques qui bloquent l’accès aux médicaments pour certaines tumeurs.

Transport à travers les barrières tissulaires

L’administration de nanoparticules ou de nanomédicaments est entravée par des barrières tissulaires avant que le médicament puisse atteindre le site tumoral. Les barrières tissulaires pour le transport efficace des nanomédicaments vers les sites tumoraux comprennent le stroma tumoral (p. ex. barrières biologiques) et les barrières endothéliales tumorales (p. ex. barrières fonctionnelles). Les barrières biologiques sont des constructions physiques ou la formation de cellules qui restreignent le mouvement des nanoparticules. Les barrières fonctionnelles peuvent affecter le transport de nanoparticules intactes ou la nanomédecine dans la masse tumorale : pression élevée du fluide interstitiel et environnement acide par exemple. Il est important de concevoir des nanoparticules et des stratégies pour surmonter ces obstacles et améliorer l’efficacité du traitement du cancer.

Le microenvironnement tumoral (TME) est un système dynamique composé de vascularisation anormale, de fibroblastes et de cellules immunitaires, tous intégrés dans une matrice extracellulaire (ECM). L’EUT pose des obstacles biologiques et fonctionnels à l’administration de nanomédicaments dans le traitement du cancer. L’augmentation de la densité cellulaire et une vascularisation anormale augmentent la pression du liquide interstitiel à l’intérieur d’une masse tumorale. Ce gradient de pression est défavorable à la libre diffusion des nanoparticules et constitue souvent un facteur limitant pour l’effet de perméabilité et de rétention (EPR) amélioré. Lorsque la masse tumorale atteint 106 cellules en nombre, des tensions métaboliques s’ensuivent. Souvent, les cellules du noyau de cet amas proliférant sont distantes de 100-200 um de la source de nutriment : 200 um est une distance limite pour la diffusion de l’oxygène. Par conséquent, les cellules cancéreuses dans le noyau vivent à des niveaux de pO2 inférieurs à 2,5-10 mmHg et deviennent hypoxiques ; la voie métabolique anoxique peut entrer en jeu et générer de l’acide lactique. Les nanoparticules deviennent instables dans un environnement acide et l’administration des médicaments aux cellules tumorales cibles sera imprévisible. L’ECM de la tumeur fournit des nutriments aux cellules cancéreuses et aux cellules stromales. Il s’agit d’une collection de protéines fibreuses et de polysaccharides qui se développe rapidement dans les cancers agressifs à la suite de la prolifération des cellules stromales. La barrière biologique la plus notoire au traitement du cancer est le stroma pancréatique dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PADC). Le stroma du cancer du pancréas présente les caractéristiques d’une vascularisation anormale et mal fonctionnelle, d’une matrice extracellulaire altérée, de macrophages infiltrants et de prolifération de fibroblastes. Non seulement il a été démontré que les interactions entre les tumeurs et les stroma favorisent l’invasion des cellules cancéreuses du pancréas et les métastases, mais les EUT et les stroma tumoraux créent également un environnement défavorable à l’administration de médicaments et à d’autres formes de traitement du cancer.

Parce que l’effet EPR est un phénomène cliniquement pertinent pour la pénétration tumorale des nanoporteurs, des stratégies ont été développées pour traiter la barrière endothéliale tumorale. Les stratégies visant à réduire la pression du liquide interstitiel afin d’améliorer la pénétration des tumeurs comprennent des interventions pharmacologiques ciblant les MEC pour normaliser la vascularisation dans les EUT ; des solutions hypertoniques pour réduire la taille des cellules MEC ; l’hyperthermie, la radiofréquence (RF) ou les ultrasons focalisés à haute intensité (HIFU) pour améliorer le transport et l’accumulation des nanomédicaments. Ces stratégies peuvent également soulager les conditions hypoxiques dans les tumeurs de plus grande masse. Bien que l’EUT et la masse tumorale constituent un environnement hostile et acide pour la stabilité des nanoporteurs, les nanoporteurs sensibles au pH qui tirent parti de cette caractéristique unique gagnent en intérêt ces dernières années. Plusieurs des stratégies décrites ci-dessus sont utilisées pour s’attaquer à la barrière stroma tumorale.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une autre barrière tissulaire formidable pour les médicaments et l’administration de nanoparticules. La BHE est une barrière physique dans le système nerveux central qui empêche les substances nocives de pénétrer dans le cerveau. Il se compose de cellules endothéliales qui sont scellées en jonction étanche continue autour des capillaires. À l’extérieur de la couche de cellules épithéliales se trouvent des astrocytes qui contribuent à la sélectivité du passage des substances. Comme la BHE empêche les substances nocives de pénétrer dans le cerveau, elle restreint également l’administration de produits thérapeutiques pour les maladies du cerveau, comme les tumeurs cérébrales et d’autres maladies neurologiques. Des efforts considérables ont été déployés pour vaincre la BHE pour l’administration des médicaments en général. La caractéristique multi-valente des nanoparticules rend les nanoparticules attrayantes dans la conception de stratégies de mise en œuvre du croisement BBB. Une conception prometteuse de nanoparticules comporte un fragment ciblant les récepteurs de la transferrine pour faciliter le transport de ces nanoparticules à travers la BHE.